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微球制备常用方法

载药微球的制备方法繁多,常见的制备方法有溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法、微流体技术、静电喷射法等。这些方法在不同结构微球的制备中可能都有使用。但即便是同一方法,用于制备不同结构的微球时,其制备参数、结构形成原理也会有所差别,以下列举了在各结构微球制备常用方法。

溶剂挥发法

溶剂挥发法先将聚合物材料用有机溶剂溶解,并将药物分散或溶解在该溶液中,形成分散体系或溶液,再将分散体系或溶液在水相中乳化形成小液滴。有机溶剂首先扩散入水相,然后挥发进入空气相,随着有机溶剂的挥发,乳滴开始变硬成球,再经过滤、离心、干燥即可制得微球。

相分离法

相分离法这个过程包括降低包裹高分子的溶解性。这通过在有机溶剂里给高分子溶剂增加一个第三组分来实现。这一个特定点,这一过程产生两液相(相分离):高分子部分包含凝聚相而表面相不存于与高分子部分。分散在高分子溶液中的药物通过凝聚过程被包裹。因此,凝聚过程包括以下:包裹高分子溶剂的相分离、药物颗粒吸附凝聚态物质、微球的固化。

喷雾干燥法

注射可降解PLAPLGA微颗粒成功的通过双乳化和相分离技术制得。凝聚方法是用来生产成团颗粒,这对于大量生产是有困难的,这种方法需要大师有机溶剂,而且残留溶剂很难从微球产品中移走。另一方面,双乳化过程需要很多步,温度和内部的油包水乳化液的黏度需要严格控制,而且很难包裹高聚集新水药物。和这些方法不同,喷雾干燥法非常迅速,方便,易于扩大规模,需要温和的条件,受药物和高分子的溶解参数影响小。


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乳液聚合法

PS微球的制备中,*常用的就是乳液聚合法,用此方法制备出的PS微球粒径可达几十至几百纳米。单体苯乙烯、引发剂、乳化剂和分散介质水等组分组成了此聚合系统。乳液聚合法合成PS球时聚合速率很快,且得到的微球粒径均匀,在反应体系中当乳化剂浓度高于临界胶束浓度浓度时,疏水性单体苯乙烯的乳液聚合机理用胶束成核理论可以得到很好的解释,乳液聚合的过程主要分为三个阶段,**阶段发生在胶束内,单体溶胀胶束会捕捉水相中的自由基,从而与其发生聚合反应生成核,当体系中乳化剂反应完后,核的数目就会保持不变了;**阶段,单体-聚合物微球会不断吸收油滴内的单体从而使微球长大;第三阶段微球内的单体会继续发生聚合反应,直至单体消耗完反应结束。

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微流控法

“微流控”是一种在微米尺度的通道中操控两种或几种互不相溶的微小体积液体,因此能连续、可控地制备单分散性好、粒径和形态可控的乳液或液滴。通过对液滴固化,即可得到符合生物分析或药物筛选载体要求的微球。生成大小均匀、速度稳定的微液滴是微流控正常工作的关键环节。而微量注射泵作为整个系统的动力源,通过机械装置推动注射器,可实现高精度,平稳的液体传输。

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机器搅拌剪切法

将制备微球所用的材料溶解于有机溶剂中(一般使用高分子材料)作为油相;将油相倒入水相中,使用匀浆法和超声破碎法制备乳液;将油相中的溶剂析出转入水中,并随着搅拌不断的挥发,随着溶剂的析出,聚合物的溶解性变差并逐渐变硬;*后微球被过滤、洗涤、冻干。

膜乳化法

将两种互不相容的液体在压力作用下经过孔径均匀的膜,在接收相中形成乳化的液滴,通过溶剂挥发和固化获得微球。膜乳化法虽然微球的均一性较机械搅拌乳液法和喷雾干燥法有所提高,但直径的均一性仍然需要再提高。

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ATS微球制备-PCL微球

制备后的PCL微球粒径在20-50μm之间,显微镜观察微球状态较为均一。

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总结

以上就是微球制备常用方法,由于微球领域开发门槛较高,尤其是产业化生产环节的壁垒很高,导致该领域鲜有激烈竞争,所以价格压力很小,这也进一步帮助这些产品获得很大的商业成功。也就是说,微球领域是一个潜在的金矿,全球已上市的几十个微球制剂品种大多都获得了很大的成功,延长了原有品种的生命周期。国家药监局数据显示,国内企业共有7款微球制剂上市,包括绿叶、恒瑞、丽珠集团和北京博恩特药业等。外资品种较多,比较出名的有阿斯利康的“百达扬”、诺华的“善龙”等。微球递送方式作为复杂载药技术的一种,已逐渐受到国内企业重视。


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